Intensivtherapien bei Brustkrebs

Über die mit der Annahme, dass intensivere Therapien zwangsläufig vorteilhaft sind, verbundenen Gefahren können wir einige besonders wertvolle Lektionen aus den bei Brustkrebs empfohlenen Therapien ziehen, von denen in den Nachrichten so oft zu hören ist.

Wir tun das, weil …
«Wir [Ärzte] tun manchmal Dinge, weil andere Ärzte es auch so machen und wir nicht anders sein wollen als sie; aus diesem Grund machen wir es genauso, oder weil es uns [von Dozenten, Ober- und Assistenzärzten] so beigebracht wurde oder weil wir [von Dozenten, Verwaltungsdirektoren, Aufsichtsbehörden, Leitlinienentwicklern] dazu angehalten wurden und denken, dass wir das so machen müssen, oder weil die Patienten es so wollen und wir der Meinung sind, dass wir ihren Wünschen nachkommen sollten, oder weil wir das Gefühl haben, dass wir das wegen größerer Anreize [unnötige Untersuchungen, vor allem bei apparateorientierten Ärzten, und Arztbesuche] oder aus Angst [vor dem Rechtssystem, vor Audits] so machen sollten, oder wir machen es so, weil wir Zeit gewinnen wollen [um der Natur ihren Lauf zu lassen]; letzten Endes und gar nicht so selten machen wir es aber, damit wir etwas zu tun haben und weil wir unseren gesunden Menschenverstand nicht einschalten.»

Parmar MS. We do things because (rapid response). BMJ. Eingestellt am 1. März 2004 unter www.bmj.com.

Während des gesamten 20. Jh. und bis in das 21. Jh. hinein haben Frauen mit Brustkrebs etliche ausgesprochen brutale und qualvolle Behandlungen sowohl verlangt als auch über sich ergehen lassen. Einige dieser operativen und medikamentösen Behandlungen gingen aber weit über das hinaus, was zur Bekämpfung der Krankheit eigentlich nötig gewesen wäre. Bei etlichen Patientinnen wie auch bei ihren Ärzten waren diese Therapien zweifellos aber auch durchaus populär. Je radikaler oder toxischer die Therapie – so die Überzeugung der Patientinnen –, umso größer auch ihre Chance, die Krankheit besiegen zu können. Ärzte und Patientinnen, die bereit waren, diese orthodoxen Ansichten über die Krankheit zu hinterfragen, kostete es viele Jahre, bevor es ihnen gelang, den Trend dieses Irrglaubens umzukehren. Sie mussten nicht nur zuverlässige Evidenz zusammentragen, um den Mythos des «Mehr ist besser» zu bannen, sondern auch noch den Spott ihrer Kollegen und den Widerstand hoch angesehener Praktiker ertragen.

Auch heute noch sind die Angst und der Glaube, dass mehr besser sein müsse, der Motor unserer Behandlungsentscheidungen, selbst wenn es keine Belege für ihren Nutzen gegenüber einfacheren Behandlungsansätzen gibt und bekanntermaßen beträchtliche schädliche Wirkungen mit ihnen einhergehen, darunter auch das Risiko, an der Behandlung selbst zu sterben. Diese Einstellung treibt manche Patientinnen und ihre Ärzte auch heute noch dazu, die «traditionelle» verstümmelnde Operation zu wählen. Andere entscheiden sich, selbst wenn einfachere Behandlungen ausreichend wären, für eine hochdosierte Chemotherapie mit ihren bekannten unangenehmen wie auch schmerzhaften Nebenwirkungen oder für Herceptin, das schwerwiegende Herzbeschwerden hervorrufen kann (s. Kap. 1). Wie kommt das?

Drastische Therapien sind nicht immer am besten
«Diejenigen von uns, die Krebserkrankungen behandeln, können sich sehr leicht vorstellen, dass eine drastischere Behandlung zu besseren Ergebnissen führt. Um die Patienten vor sinnlosen Risiken und den frühen oder späten Nebenwirkungen unnötig aggressiver Therapien zu schützen, kommt den randomisierten Studien, in denen drastische mit weniger radikalen Therapien verglichen werden, eine entscheidende Bedeutung zu. Ein solcher Vergleich ist ethisch vertretbar, weil diejenigen, denen ein möglicher Nutzen vorenthalten wird, gleichzeitig auch vor möglichen unnötigen Schäden bewahrt bleiben – und niemand weiß, welche Richtung die Entwicklung am Ende nimmt.»

Brewin T in Rees G, ed. The friendly professional: selected writings of Thurstan Brewin. Bognor Regis: Eurocommunica, 1996.

Verstümmelnde Operationen

Bis Mitte des 20. Jahrhunderts stellte die Operation die wichtigste Behandlungsmethode bei Brustkrebs dar. Dies gründete auf der Annahme, dass der Krebs langsam und geordnet wächst und sich zunächst vom Tumor in der Brust auf die örtlichen (lokalen) Lymphknoten, etwa in der Achselhöhle, ausbreitet. Je radikaler und rascher der Tumor operiert würde, so die Argumentation, umso größer sei die Chance, die Ausbreitung des Krebses aufzuhalten. Die Therapie bestand aus einer ausgedehnten «lokalen» Operation, d. h. aus einem operativen Eingriff an oder nahe der Brust. Man mag diesen  Eingriff zwar lokal genannt haben, doch ist eine radikale Mastektomie alles andere als lokal: Sie umfasst die Entfernung eines großen Teils des Brustmuskels und des Lymphknotengewebes aus der Achselhöhle und der Brust selbst.

Die klassische radikale Mastektomie (nach Halsted)
Die im späten 19. Jahrhundert von William Halsted entwickelte radikale Mastektomie war bis in das dritte Quartal des 20. Jahrhunderts die am häufigsten durchgeführte Operation bei Brustkrebs. Dabei entfernte der Operateur nicht nur die gesamte Brust, sondern auch den großen Brustmuskel (Musculus pectoralis major), der die Brustwand überzieht. Damit der Operateur einen leichteren Zugang zur Achselhöhle (Axilla) hatte, um dort die Lymphknoten und das umgebende Fettgewebe ausräumen zu können, wurde zudem auch noch der kleine Brustmuskel (Musculus pectoralis minor) entfernt.
Die ausgedehnt radikale Mastektomie
Der Glaube, mehr sei besser, veranlasste radikale Operateure dazu, sogar noch ausgedehntere Operationen vorzunehmen, bei denen auch die Lymphknotenketten unter dem Schlüsselbein und die Mammaria-interna-Lymphknoten unter dem Brustbein entfernt wurden. Um an die Mammaria-interna-Lymphknoten zu gelangen, mussten mehrere Rippen entfernt und das Brustbein mit einem Meißel gespalten werden. Damit noch nicht zufrieden, gingen einige Operateure sogar so weit, auch noch den Arm auf der betroffenen Seite zu amputieren und im ganzen Körper diverse Drüsen (Nebennieren, Hypophyse, Eierstöcke) herauszuschneiden, um die Produktion von Hormonen zu unterdrücken, von denen man annahm, dass sie die Ausbreitung des Tumors begünstigten. Wenn eine Frau solche Operationen überlebte, behielt sie einen stark verstümmelten Brustkorb zurück, was sich auch durch Kleidung nur schwer verbergen ließ. War die Operation auf der linken Seite durchgeführt worden, dann blieb dort nur eine dünne Hautschicht zur Abdeckung des Herzens übrig.

Nach: Lerner BH. The breast cancer wars: hope, fear and the pursuit of a cure in twentieth-century America. New York; Oxford University Press, 2003.

Nichtsdestotrotz bemerkten etliche aufmerksame Brustkrebsspezialisten, dass diese zunehmend verstümmelnden Operationen anscheinend überhaupt keinen Einfluss auf die brustkrebsbedingten Sterblichkeitsraten hatten (Abb. 4). Deshalb stellten sie eine ganz andere Theorie auf: Danach breitete sich der Brustkrebs nicht von der Brust über die nahe gelegenen Lymphknoten aus, sondern es handelte sich dabei von Anfang an um eine systemische (d. h. den ganzen Körper betreffende) Krankheit. Mit anderen Worten: Sie gingen davon aus, dass zum Zeitpunkt der Entdeckung des Knotens in der Brust anderswo im Körper bereits Krebszellen vorhanden sein müssten (s. u.). Wenn diese Annahme zutraf, so ihre Vermutung, dann wäre die operative Entfernung des Tumors mit einem angemessenen Sicherheitssaum von gesundem Gewebe sowie die zusätzliche Durchführung einer lokalen Strahlentherapie für die betroffenen Frauen nicht nur angenehmer, sondern könnte auch genauso wirksam sein wie eine radikale Operation. Auf dieser neuen Theorie der Brustkrebsausbreitung beruhte zu der Zeit auch die Einführung von «systemischen Therapien» – d. h. von Behandlungen, die auf die Produktion oder Entstehung von Krebszellen an anderen Stellen im Körper abzielten.

Abbildung 4: Infragestellung des «Mehr ist besser»-Ansatzes in der Brustkrebschirurgie.

Abbildung 4: Infragestellung des «Mehr ist besser»-Ansatzes in der Brustkrebschirurgie.

Als direkte Folge dieser neuen Sichtweise traten die Ärzte für einen eingeschränkten Eingriff, die sogenannte Lumpektomie ein, in deren Rahmen der Tumor und ein Saum aus umgebendem gesundem Gewebe entfernt wurden. Im Anschluss an die Lumpektomie wurde eine Strahlentherapie und bei einigen Frauen auch noch eine Chemotherapie durchgeführt. Die Befürworter der Lumpektomie stießen jedoch auf gewaltige Widerstände, als sie diesen neuen Ansatz mit der Radikaloperation verglichen. Manche Ärzte waren sehr fest von der einen und manche sehr fest von der anderen Methode überzeugt, und auch die Patientinnen verlangten lautstark nach der einen oder der anderen Behandlung. Die Folge war, dass geraume Zeit verstrich, bis die entscheidenden Belege für die Vor- und Nachteile des neuen Behandlungsansatzes im Vergleich zum alten erbracht werden konnten.

Ungeachtet dieser Schwierigkeiten wurde letztlich die chirurgische Überbehandlung aber infrage gestellt, und zwar sowohl von Operateuren, die angesichts des fragwürdigen Nutzens für ihre Patientinnen nicht mehr bereit waren, mit dieser Praxis fortzufahren, als auch von entschlossenen Frauen, die nicht länger gewillt waren, sich verstümmelnden Eingriffen zu unterziehen.

Den Anfang machte Mitte der 1950er-Jahre der amerikanische Chirurg George Crile, als er mit seinen Bedenken über den «Mehr ist besser»-Ansatz an die Öffentlichkeit ging. Überzeugt davon, dass es keinen anderen Weg gab, um die Ärzteschaft zu einem kritischeren Denken anzuregen, veröffentlichte Crile in einem Beitrag zur bekannten Zeitschrift Life einen Appell. [1] Er traf den richtigen Ton: Die Debatte innerhalb der Ärzteschaft wurde damit in die Öffentlichkeit getragen und war nicht mehr auf rein akademische Kreise beschränkt. Daraufhin entwickelte Bernard Fisher, ein weiterer amerikanischer Chirurg, der mit Kollegen aus anderen Fachgebieten zusammenarbeitete, eine Reihe von aussagekräftigen Experimenten zur Untersuchung der Biologie des Krebses. Ihre Ergebnisse ließen darauf schließen, dass sich Krebszellen noch vor der Entdeckung des Primärtumors tatsächlich über den Blutstrom im ganzen Körper verbreiten können. So gesehen machten aggressive Operationen wenig Sinn, wenn sich bereits an anderen Stellen im Körper Krebszellen befinden konnten.

Während Crile klinisches Urteilsvermögen einsetzte, um weniger radikale lokale Therapien zu empfehlen und umzusetzen, arbeiteten Fisher und eine immer größer werdende Gruppe von Wissenschaftlern an einem formelleren und rigoroseren Ansatz. Sie versuchten, den Wert der radikalen Operation anhand der bekanntesten fairen (unverzerrten) Methode, und zwar anhand von randomisierten Studien (s. Kap. 6), zu beweisen bzw. zu widerlegen. Mithilfe solcher Studien wollten sie die medizinische Fachwelt und die Öffentlichkeit von dem einen oder dem anderen Therapieansatz überzeugen. Wie Fisher 1971 zudem geradeheraus erklärte, hätten Chirurgen die ethische und moralische Verpflichtung, ihre Theorien zu testen, indem sie solche Studien durchführten. Die 20-jährige Nachbeobachtung (Follow-up) von Fishers Studien hat zweifellos gezeigt, dass für die radikale Mastektomie im Vergleich zur Lumpektomie mit anschließender Strahlentherapie kein Vorteil – gemessen am Risiko, vorzeitig zu versterben – nachgewiesen werden konnte. [2]

Randomisierte Zuteilung – eine einfache Erklärung
«Randomisierung soll systematische Fehler (Bias) auf ein Minimum begrenzen und sicherstellen, dass sich die Patienten in jeder Behandlungsgruppe hinsichtlich aller bekannten und unbekannten Faktoren möglichst ähnlich sind. Dadurch wird gewährleistet, dass alle Unterschiede, die man bei der/den interessierenden Zielgröße(n) zwischen den Gruppen findet, durch die Unterschiede in der Wirkung der Behandlung (im Therapieeffekt) bedingt und nicht auf die Unterschiede zwischen den Patienten zurückzuführen sind, welche die jeweilige Behandlung erhalten haben.

Randomisierung schaltet die Möglichkeit aus, dass ein Arzt die eine Therapie – bewusst oder unbewusst – einer ganz bestimmten Art von Patient zuteilt und die andere einem anderen Patiententyp oder dass eine Patientengruppe die eine Behandlung wählt, während eine andere Gruppe sich für die andere Behandlung entscheidet.»

Harrison J. Presentation to Consumers’ Advisory Group for Clinical Trials, 1995.

Auch Forscher in anderen Ländern führten randomisierte Studien (s. Kap. 6) durch, in denen die brusterhaltende Therapie mit der radikalen Mastektomie verglichen wurde. Zu nennen sind hier beispielsweise Hedley Atkins und Kollegen Anfang der 1960er-Jahre in Großbritannien und später dann Veronesi et al. in Italien. Das Gesamtbild, das sich dabei ergab, bestätigte Fishers Ergebnisse: Es gab auch nach 20 Jahren Nachbeobachtung keine Belege dafür, dass die radikale Mastektomie zu einem längeren Überleben führte. [3] Weitere randomisierte Studien wurden in Schweden und Italien sowie in Großbritannien und den USA durchgeführt, um zahlreiche andere Behandlungsformen miteinander zu vergleichen, beispielsweise Strahlentherapie nach Operation im Vergleich zu alleiniger Operation oder kurzzeitige gegenüber langzeitigen Chemotherapien.

Insgesamt stützten die Ergebnisse aus diesen frühen Studien und aus detaillierten Laborstudien die Theorie, dass es sich beim Brustkrebs tatsächlich um eine systemische (d. h. den ganzen Körper betreffende) Erkrankung handelt, bei der sich die Krebszellen über die Blutbahn ausbreiten, bevor ein Knoten in der Brust nachweisbar ist. [4] Weltweit ließen sich immer mehr Ärzte durch die wachsende Evidenz davon überzeugen, dass eine radikale Operation mehr Schaden anrichtet als nützt. Und in den letzten Jahrzehnten des 20. Jahrhunderts begannen sich auch die Einstellungen der Patientinnen und der Öffentlichkeit zu wandeln. Angeführt durch die Arbeit von Patientenaktivisten wie Rose Kushner (s. Kap. 11) in den USA und anderswo, fanden sich auf der ganzen Welt besser informierte Patientengruppen zusammen, um den «Mehr ist besser»-Ansatz in der chirurgischen Brustkrebsbehandlung und den damit oftmals einhergehenden ärztlichen Paternalismus kritisch zu hinterfragen.

Diese auf breiter Front stattfindenden Aktivitäten von Patientinnen und Ärzten stellten die chirurgische Überbehandlung der vergangenen Jahre fast überall erfolgreich infrage. Angesichts dessen ist es nahezu unglaublich, dass sich trotzdem noch immer Berichte über die Durchführung unnötiger und verstümmelnder Brustoperationen finden: So wurden etwa 2003 in Japan noch mehr als 150 radikale Brustoperationen ausgeführt. [5]

Bis zum Jahr 1985 war es allein aufgrund der ungeheuren Anzahl von Brustkrebsstudien zu allen möglichen Aspekten der Therapie sehr schwer, sich hinsichtlich der neusten Ergebnisse auf dem Laufenden zu halten. Um dieses Problem zu lösen, fassten Richard Peto und Kollegen in Oxford alle Studienergebnisse mit sämtlichen Informationen über alle Frauen, die an den vielen Studien teilgenommen hatten, in einer ganzen Reihe von systematischen Übersichtsarbeiten (systematische Reviews; s. Kap. 8) zusammen. [6] Mittlerweile werden die systematischen Reviews zu Brustkrebstherapien regelmäßig auf den neuesten wissenschaftlichen Stand gebracht und publiziert. [7, 8]

Knochenmarktransplantation

Dennoch bedeutete das Ende der verstümmelnden Chirurgie nicht auch das Ende der «Mehr ist besser»-Denkweise – im Gegenteil. Während der letzten 20 Jahre des 20. Jh. wurde ein neuer Ansatz für die Therapie des Brustkrebses eingeführt: eine hochdosierte Chemotherapie mit anschließender Knochenmarktransplantation oder «Stammzellrettung». Ein Bericht in der New York Times aus dem Jahr 1999 fasste die Gründe für diesen Ansatz wie folgt zusammen:

Ärzte entnehmen der Patientin etwas Knochenmark oder rote Blutzellen und verabreichen ihr dann toxische Medikamente in sehr hohen Dosen, die das verbleibende Knochenmark zerstören. Dahinter steht die Hoffnung, dass diese hohen Dosen die Krebszellen vernichten und das zuvor entnommene Knochenmark bei seiner Rückführung in den Körper schnell genug nachwächst, damit die Patientin nicht an einer Infektion stirbt. Eine Variante dieser Maßnahme, bei der Knochenmarkspenden verwendet werden, hatte sich über lange Zeit bei Blutkrebs bewährt, aber nur deshalb, weil der Krebs das Knochenmark befallen hatte, das dann ersetzt wurde. Die Anwendung dieser Behandlung bei Brustkrebs beruht auf einer ganz anderen – und ungeprüften – Argumentation. [9]

Vor allem in den USA bedrängten Tausende von verzweifelten Frauen Ärzte und Krankenhäuser, diese ausgesprochen unangenehme Behandlung bei ihnen vorzunehmen, obwohl nicht weniger als fünf von 100 Patientinnen an den Folgen der Behandlung verstarben. Viele tausend Dollar wurden ausgegeben, und nicht wenige Patientinnen bezahlten die Therapie aus eigener Tasche. Einige Krankenversicherer gaben dem öffentlichen Druck nach und übernahmen bei einigen Patientinnen die Kosten, obwohl keine Belege für die Wirksamkeit der Behandlung vorlagen. Viele Krankenhäuser und Kliniken wurden durch diese Einnahmen reich. 1998 erzielte eine Krankenhausgesellschaft Einkünfte in Höhe von 128 Millionen Dollar, die größtenteils aus ihren Krebszentren stammten, in denen Knochenmarktransplantationen angeboten wurden. Für US-amerikanische Ärzte war dies eine lukrative Einkommensquelle, die ihnen zu Ansehen verhalf und ein weites Publikationsfeld eröffnete. Die hartnäckige Nachfrage vonseiten der Patientinnen heizte den Markt an. Unter den privat geführten US-amerikanischen Krankenhäusern, welche die Behandlungen anboten, herrschte ein intensiver Wettbewerb, der sogar so weit ging, dass mit Sonderangeboten geworben wurde. In den 1990er-Jahren wurde diese Behandlung in den USA sogar von medizinischen Lehrzentren angeboten, die versuchten, Patienten für klinische Studien zu rekrutieren. Diese fragwürdigen Programme waren für die Krebszentren zu einem wahren Goldesel geworden.

Der uneingeschränkte Zugang zu einer solchen ungeprüften Therapie hatte noch einen weiteren schwerwiegenden Nachteil: Es standen nicht genug Patientinnen für Studien zur Verfügung, in denen diese Therapien mit Standardbehandlungen verglichen werden sollten. Infolgedessen dauerte es deutlich länger als vorgesehen, bis verlässliche Antworten aus fairen Studien vorlagen.

Doch trotz der Schwierigkeiten, unter diesem Druck zu unverzerrten wissenschaftlichen Belegen (Evidenz) zu gelangen, wurden etliche klinische Studien durchgeführt und andere Evidenz kritisch geprüft. Ein systematischer Review, in dem die akkumulierten Studienergebnisse der konventionellen Chemotherapie mit denen einer hochdosierten Chemotherapie und anschließender Knochenmarktransplantation als allgemeiner Behandlungsstrategie bei Brustkrebs verglichen wurden, kam 2004 zu der Erkenntnis, dass es keine überzeugenden Belege für einen Nutzen der Chemotherapie plus Knochenmarktransplantation gab. [10, 11]

Der Kampf um unverzerrte Evidenz
«Die Wissenschaftler waren davon ausgegangen, dass es ungefähr drei Jahre dauern würde, um ca. 1 000 Frauen in die beiden Studien aufzunehmen. Stattdessen benötigte man dazu sieben Jahre … Das ist nicht weiter überraschend … Patientinnen, die an klinischen Studien teilnehmen, müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, in der ihre trostlose Prognose explizit benannt und darauf hingewiesen wird, dass es keinerlei Belege dafür gibt, dass eine Knochenmarktransplantation besser ist als die Standardtherapien. Um in eine Studie aufgenommen zu werden, muss man sich diesen Tatsachen stellen, und das ist in keinem Fall einfach. Findet eine solche Transplantation außerhalb von Studien statt, die auch über eine Kontrollgruppe von Patientinnen verfügen (also außerhalb von sogenannten randomisierten Studien), dann würden begeisterte Ärzte der Patientin vielleicht weismachen, dass eine Transplantation ihr Leben retten könne. Patienten haben ein Recht auf die Wahrheit, doch werden sie verständlicherweise nicht gerade Ärzte aufsuchen, die ihnen ihre Hoffnung rauben.»

Nach Kolata G, Eichenwald K. Health business thrives on unproven treatment, leaving science behind. New York Times Special Report, 2. Oktober 1999.

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